Dulovesic 40 Mg Magensaftresistente Hartkapseln (2024)

Document: 22.06.2016 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

Dulovesic 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dulovesic 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

Dulovesic 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dulovesic 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 20 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo-rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 26,73 mg - 28,93 mg Sucrose.

Dulovesic 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 40 mg Duloxetin (als Duloxetinhydrochlo-rid).

Sonstige Bestandteil (e) mit bekannter Wirkung:

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 53,7 - 57,87 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel.

Dulovesic 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

Weiße bis annähernd weiße Pellets in einer Hartgelatinekapsel, Größe 4. Das Kapselunterteil und das Kapseloberteil sind hellblau. Auf dem Kapselunterteil findet sichder schwarze Aufdruck 20.

Dulovesic 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

Weiße bis annähernd weiße Pellets in einer Hartgelatinekapsel, Größe 2. Das Kapselunterteil ist hellorange und das Kapseloberteil hellblau. Auf dem Kapselunterteil findet sich der schwarze Aufdruck 40.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dulovesic ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit mittelschwerer bis schwererBelastungs(harn)inkontinenz (englischStress Urinary Incontinence - SUI).

Dulovesic wird angewendet bei Erwachsenen.

Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Dulovesic beträgt 40 mg zweimal täglich, die unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Nach 2-4 Wochen muss die Behandlung der Patientinnen bezüglich Nutzen und Verträglichkeit überprüft werden. Manche Patientinnen können von einerStartdosis von zweimal täglich 20 mg inden ersten zwei Behandlungswochen profitieren, bevor auf die Zieldosis von zweimaltäglich 40 mg erhöht wird. Ein solches Auftitrieren kann das Risiko von unerwünschten Ereignissen, insbesondere Übelkeit undSchwindel, zwar nicht eliminieren, aber reduzieren.

Es sind jedoch nur begrenzt Daten verfügbar, die die Wirksamkeit von Duloxetin 20 mg zweimal täglich belegen.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht längerals 3 Monate untersucht. Der Nutzen derBehandlung muss in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Eine Kombination von Dulovesic mit einem Beckenbodentrainings-Programm kann wirkungsvoller sein, als jede einzelneBehandlungsmethode alleine. Es wird empfohlen, ein begleitendes Beckenbodentraining in Betracht zu ziehen.

Absetzen der Behandlung Abruptes Absetzen muss vermieden werden. Soll die Behandlung mit Dulovesic beendet werden, muss die Dosis über mindestens 2 Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko möglicher Absetzphänomene zu minimieren (siehe Abschnitte4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion derDosis oder nach Absetzen der BehandlungSymptome auftreten, die nicht tolerierbarsind, dann sollte in Erwägung gezogenwerden, die vorhergehende Dosis wiedereinzunehmen. Anschließend kann der Arztdas Ausschleichen der Dosis fortsetzen, allerdings in einer langsameren Abstufung.

Besondere Patientengruppen

Altere Patientinnen

Die Behandlung von älteren Patientinnen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Leberfunktionsstörungen Dulovesic darf nicht bei Frauen mit einerLebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt, eingesetzt werden(siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Krea-tinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine

Dosisanpassung notwendig. Dulovesic darf nicht bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und die Wirksamkeit vonDuloxetin zur Behandlung einer Belas-tungs(harn)inkontinenz wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung Zum Einnehmen

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Eine Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).

Dulovesic darf nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dulovesic darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren, wie Fluvoxamin,Ciprofloxacin oder Enoxacin angewendetwerden, da die Kombination zu erhöhtenPlasmaspiegeln von Duloxetin führt (sieheAbschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (sieheAbschnitt 4.4).

Der Beginn einer Behandlung mit Dulo-vesic ist bei Patientinnen mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patientinnen der möglichen Gefahr einer hypertensivenKrise aussetzen könnte, kontraindiziert(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Manie und epileptische Krampfanfälle Dulovesic darf nur mit Vorsicht bei Patientinnen mit Manie in der Anamnese, diagnostizierter bipolarer affektiver Störungund/oder epileptischen Krampfanfällen angewendet werden.

Serotonin-Syndrom

Bei der Behandlung mit Duloxetin kann das Serotonin-Syndrom, ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung vonweiteren serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva oder Triptane), mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beein-

Dulovesic 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

trächtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen könnten(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z.B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie,Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten.

Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen Arzneimitteln, welche die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmittersysteme beeinflussenkönnen, klinisch angezeigt ist, wird einesorgfältige Beobachtung des Patientenempfohlen, insbesondere zu Beginn derBehandlung und bei einer Dosiserhöhung.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Dulovesic zusammen mit pflanzlichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalbist bei der Verschreibung von Duloxetin fürPatientinnen mit erhöhtem Augeninnen-druck oder Patientinnen mit einem Risikofür ein akutes Engwinkelglaukom Vorsichtgeboten.

Blutdruck und Herzfrequenz Bei einigen Patientinnen stand Duloxetin inZusammenhang mit Blutdruckanstiegenund klinisch signifikantem Bluthochdruck.Das könnte auf den noradrenergen Effektvon Duloxetin zurückzuführen sein. Fällevon hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Patientinnen mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patientinnen mit bekanntem Bluthochdruckund/oder anderen Herzerkrankungen eineangemessene Überwachung des Blutdrucksempfohlen, besonders während des erstenBehandlungsmonats. Duloxetin muss beiPatientinnen, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen erhöhtenBlutdruck beeinträchtigt werden könnte,mit Vorsicht angewendet werden. Beigleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetinbeeinträchtigten könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patientinnenmit anhaltendem Blutdruckanstieg währendder Duloxetin-Einnahme sollte entwedereine Dosisreduktion oder ein schrittweisesAbsetzen in Erwägung gezogen werden(siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktionseinschränkung Erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel treten beiPatientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung auf, die eine Hämodialyseerhalten (Kreatinin-Clearance <30

ml/min). Bezüglich Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkungsiehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patientinnenmit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec-tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (engl. Serotonin/NoradrenalineReuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe-tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen,Purpura und gastrointestinale Blutungenberichtet. Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen dieThrombozytenfunktion beeinflussen (z.B.Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)oder Acetylsalicylsäure (ASS)), und bei Patientinnen mit bekannter Blutungsneigung.

Absetzen der Behandlung Absetzphänomene treten häufig nach Beenden der Behandlung auf, insbesonderedann, wenn die Behandlung abrupt beendetwird (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Studie traten nach einem abruptenBehandlungsabbruch bei etwa 44 % der mitDuloxetin behandelten und 24 % der mitPlacebo behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren beruhen, dazu zählen die Therapiedauerund die Dosierung sowie der Grad der Dosisreduktion. Die am häufigsten berichtetenReaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sind normalerweiseleicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegendsein. Üblicherweise treten sie innerhalb derersten Tage nach Absetzen auf. Sehr seltenwurde auch berichtet, dass Absetzsymptome bei Patienten auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten.Im Allgemeinen sind diese Symptomeselbst limitierend und verschwinden gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger(2-3 Monate oder mehr) anhalten können.Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unterBerücksichtigung der Bedürfnisse des Patienten langsam stufenweise über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Hyponatriämie

Während der Anwendung von Dulovesic wurden Hyponatriämien berichtet, einschließlich Fälle mit einem Natriumspiegelim Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat-riämie kann Folge des Syndroms der inadäquaten ADH Sekretion (engl. Syndrome ofInappropriate Anti-Diuretic Hormone Se-cretion - SIADH) sein. Die Mehrzahl derFälle von Hyponatriämie wurde bei älterenPatienten berichtet, insbesondere wenn siein Zusammenhang mit einer in der Vergangenheit aufgetretenen oder einer Prädisposition für einen veränderten Flüssigkeitshaushalt auftraten. Vorsicht ist geboten beiPatientinnen mit erhöhtem Risiko für Hy-ponatriämie, wie z.B.: ältere Patientinnen,Patientinnen mit Zirrhose oder dehydriertePatientinnen oder Patientinnen, die mit Diuretika behandelt werden.

Depression, Suizid/Suizidgedanken und Verhalten

Obwohl Dulovesic nicht zur Behandlung der Depression zugelassen ist, wird derWirkstoff (Duloxetin) auch als Antidepressivum eingesetzt. Depressive Erkrankungensind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieseserhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptomekommt. Da diese nicht unbedingt schonwährend der ersten Behandlungswochenauftritt, sollten die Patienten daher bis zumEintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. BeiPatienten mit suizidalem Verhalten in derAnamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, istdas Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie solltendaher während der Behandlung besonderssorgfältig überwacht werden. Eine MetaAnalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen,ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhaltenim Vergleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigungder Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte sollten Ihre Patientinnen ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedan-

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ken oder Gefühlen sowie Symptomen einer Depression jederzeit mit dem Arzt zu besprechen. Wenn eine Patientin während derDulovesic Behandlung eine Agitation oderSymptome einer Depression entwickelt,muss ein Facharzt zu Rate gezogen werden,da Depression eine schwerwiegende Erkrankung ist. Wenn entschieden wird, miteiner medikamentösen antidepressiven Behandlung zu beginnen, wird ein schrittweises Absetzen von Dulovesic empfohlen(siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten Duloxetin wird unter verschiedenen Handelsnamen in verschiedenen Indikationen(Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, Depression, generalisierter Angststörung und Belas-tungs(harn)inkontinenz) angewendet. Diegleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Arzneimittel sollte vermiedenwerden.

Hepatitis/erhöhte Leberenzymwerte Unter Duloxetin-Therapie wurden Fällevon Leberschädigung, einschließlichschwerwiegender Erhöhung von Leberenzymwerten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis undGelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8).Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patientinnen, die eineLeberschädigung haben oder die andereArzneimittel einnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Akathisie/psychom*otorische Unruhe Die Anwendung von Duloxetin wurde mitdem Auftreten einer Akathisie in Verbindung gebracht. Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe,Bewegungsdrang, häufig begleitet von demUnvermögen still zu sitzen oder zu stehen,gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich inden ersten Wochen der Behandlung auf.Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann die Erhöhung der Dosis nachteilig sein.

Sucrose

Dulovesic enthält Sucrose. Patientinnen mit der seltenen hereditären FructoseIntoleranz,Glucose-Galactose-

Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Dulovesic darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) und Feindseligkeit(hauptsächlich Aggression, herausforderndes Verhalten und Zorn) wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen häufiger unter einer Therapie mit Antidepressiva beobachtet als unter Placebo.Wird aufgrund einer klinischen Notwendigkeit dennoch die Entscheidung zur Behandlung getroffen, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden. Weiterhin fehlenLangzeitdaten zur Sicherheit bei Kindernund Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachstums, der körperlichen Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und Verhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO

Hemmer): Wegen des Risikos eines Seroto-nin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblenMonoaminoxidase-Hemmern

(MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlungmit einem MAO-Hemmer eingenommenwerden. Aufgrund der Halbwertszeit vonDuloxetin müssen mindestens 5 Tage nachBeendigung der Dulovesic Einnahme vergehen, bevor mit der Einnahme einesMAO-Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3).

Die Kombination von Dulovesic mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wieMoclobemid wird nicht empfohlen (sieheAbschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolidist ein reversibler, nicht-selektiver MAOHemmer und sollte bei Patienten, die mitDulovesic behandelt werden, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass eine gleichzeitigeAnwendung von Dulovesic mit starkenCYP1A2 Inhibitoren zu einer höherenKonzentration von Duloxetin führen kann.Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), einpotenter Inhibitor von CYP1A2, senkte diePlasma-Clearance von Duloxetin um 77 %und erhöhte die AUC_0-t um das 6fache.Deshalb darf Dulovesic nicht gleichzeitigmit einem potenten Inhibitor von CYP1A2,wie Fluvoxamin, angewendet werden (sieheAbschnitt 4.3).

ZNS wirksame Arzneimittel: Bei Kombination von Dulovesic mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Substanzen,einschließlich Alkohol und Sedativa (z. B.Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika,

Phenobarbital, sedative Antihistaminika) ist Vorsicht geboten.

Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Dulovesic gleichzeitig mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs,SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wieClomipramin oder Amitriptylin), MAOHemmern (wie Moclobemid oder Line-zoid), Johanniskraut (Hypericum perfora-tum) oder Triptanen, Tramadol, Pethidinund Tryptophan eingenommen wird (sieheAbschnitt 4.4).

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2 Substrat, wurde durch diegleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mgzweimal täglich) nicht signifikant beeinträchtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Duloxetin ist ein moderater Inhibitor vonCYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetinin einer Dosierung von zweimal täglich 60mg und einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich dieAUC von Desipramin um das 3fache. Diegleichzeitige Anwendung von Duloxetin(40 mg zweimal täglich) erhöhte die SteadyState AUC von Tolterodin (2 mg zweimaltäglich) um 71 %, beeinflusste aber diePharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keineDosisanpassung empfohlen. Vorsicht istgeboten, wenn Duloxetin zusammen mitArzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) insbesondere, wenndiese eine geringe therapeutische Breiteaufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenonund Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Untersuchungen zeigen, dass Duloxetin diekatalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische in vivo Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nichtdurchgeführt.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmerndarf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr,die auf eine pharmakodynamische Interak-

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tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe vonDuloxetin bei Patienten, die mit Warfarinbehandelt wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin unter Steady State-Bedingungen im Rahmeneiner klinisch-pharmakologischen Studiebei gesunden Probanden zeigte jedoch keine klinisch signifikante Veränderung derINR im Vergleich zum Ausgangswert oderder Pharmakokinetik von R-oder S-Warfarin.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin

Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Anwendung von Dulovesic und Aluminium-und Magnesium-haltigenAntazida oder Famotidin, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oderdie Geschwindigkeit der Resorption vonDuloxetin nach oraler Gabe einer 40 mgDosis.

CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher imVergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu50 % reduzierte Plasmakonzentration vonDuloxetin aufwiesen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Duloxetin zeigte keine Wirkung auf die männliche Fertilität. Die Wirkung auf dieweibliche Fertilität wurde nur bei Dosen,die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Duloxetin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei einer systemischen Exposition (AUC) von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-

Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einerSchwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt)erhöhen kann. Obwohl es keine Studiengibt, die einen Zusammenhang zwischender Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nichtausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibitionder Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugsymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugssymptomen, die im Zusammenhang mit der Dulo-xetin-Einnahme beobachtet wurden, können Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe,Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot undzerebrale Krampfanfälle gehören. In derMehrzahl der Fälle traten diese entwederbei der Entbindung oder innerhalb wenigerTage danach auf.

Dulovesic darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risikofür den Fötus rechtfertigt. Frauen solltenangewiesen werden, ihren Arzt davon inKenntnis zu setzen, wenn sie schwangerwerden oder wenn sie beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu werden.

Stillzeit

Basierend auf einer Studie mit 6 laktierenden Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt haben, geht Duloxetin nur in sehr geringerMenge in die Muttermilch über.

Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenenDosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Sicherheit von Duloxe-tin bei Säuglingen und Kindern vorliegtwird die Anwendung von Dulovesic während der Stillzeit nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

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c. Beschreibung einzelner bestimmter Nebenwirkungen

Das Absetzen (besonders abruptes Absetzen) von Duloxetin führt häufig zu Absetzphänomenen. Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien oder Empfindungen ähnlich einem elektrischen Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit undintensives Träumen), Müdigkeit, Somnolenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe,vermehrtes Schwitzen und Drehschwindelsind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer undselbstlimitierend, bei einigen Patienten jedoch schwer und/oder länger andauernd. Isteine Duloxetintherapie nicht mehr notwendig, wird daher ein Ausschleichen in Formeiner schrittweisen Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patientenunterschieden sich nicht von denen der mitPlacebo behandelten Patienten. Es wurdenkeine klinisch signifikanten Unterschiedezwischen mit Duloxetin und mit Placebobehandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien bei Patientenmit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, wurden bei mit Duloxetin behandeltenPatienten, geringfügige aber statistisch signifikante Erhöhungen der Nüchternblutzuckerwerte beobachtet. Die HbA_1C-Wertewaren sowohl bei Duloxetin-als auch Placebobehandlung stabil. In den bis zu 52Wochen dauernden Verlängerungsphasendieser Studien wurde eine Erhöhung derHbA_1C-Werte in beiden Patientengruppen(Duloxetin-und Standardbehandlung) beobachtet, wobei die mittlere Erhöhung beimit Duloxetin behandelten Patienten um0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiterentrat eine geringfügige Erhöhung der Nüchternblutzucker- und Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeigten diese Werte einenleichten Rückgang.

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Meldung des Verdachts auf Nebenwirkunsen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung mit 5400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln berichtet.Einige Todesfälle sind aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombinationmit anderen Arzneimitteln, aber auch mitDuloxetin allein bei einer Dosierung vonungefähr 1000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin alleineoder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten vonSchläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom,zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen undTachykardie.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe-tin bekannt, sollte jedoch ein SerotoninSyndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwägung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwachung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiterenangemessenen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nachder Einnahme oder bei symptomatischenPatientinnen durchgeführt wird. Die Gabevon Aktivkohle kann helfen, die Resorptionzu vermindern. Duloxetin hat ein großesVerteilungsvolumen und eine forcierte Diurese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho-analeptika, andere Antidepressiva. ATC-Code: N06AX21

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer. Es zeigt eine geringe Wiederaufnahmehemmung von Dopamin ohne signifikante Affinität für histaminerge, do-paminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen In tierexperimentellen Studien führte eineerhöhte Konzentration von 5-HT und NAim sakralen Rückenmark zu einem erhöhtenUrethratonus durch eine verstärkte N. pu-dendus-Stimulation des quergestreiftenHarnröhrenschließmuskels, der nur während der Speicherungsphase des Miktionszyklus auftrat. Bei Frauen wird ein ähnlicher Mechanismus angenommen, der unterkörperlicher Belastung zu einem stärkerenVerschluss der Harnröhre während derSpeicherungsphase führt; dies könnte dieWirkung von Duloxetin bei der Behandlungvon Frauen mit Belastungsinkontinenz erklären.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Die Wirksamkeit von zweimal täglich 40mg Duloxetin in der Behandlung der Belastungsinkontinenz wurde in vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien gezeigt.An diesen Studien nahmen 1913 Frauen(im Alter von 22 bis 83 Jahren) mit einerBelastungsinkontinenz teil; von diesen erhielten randomisiert 958 PatientinnenDuloxetin und 955 Patientinnen Placebo.Die primären Wirksamkeitsparameter waren zum einen die Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden (IEF) aus Tagebuchaufzeichnungen und zum anderen die Auswertung eines speziell für die Harninkontinenzentwickelten Fragebogens zur Lebensqualität (engl. incontinence specific quality oflife questionnaire (I-QOL)).

Inkontinenz-Episoden-Frequenz (IEF): In allen vier Studien zeigte die mit Duloxetinbehandelte Patientengruppe eine 50 %igeoder höhere mediane Abnahme der IEF imVergleich zu 33 % in der mit Placebo behandelten Gruppe. Unterschiede wurden beijeder Kontrollvisite beobachtet, nach 4-wöchiger Behandlungsdauer (Duloxetin 54% und Placebo 22 %), nach 8-wöchigerBehandlungsdauer (52 % und 29 %) undnach 12-wöchiger Behandlungsdauer (52 %und 33 %).

In einer weiteren Studie, die ausschließlich Patientinnen mit schwerer Belastungsinkontinenz umfasste, wurde ein Ansprechenauf die Behandlung mit Duloxetin innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht längerals 3 Monate untersucht. Der klinische Nutzen von Duloxetin im Vergleich zu Placebobei Frauen mit leichter Belastungsinkontinenz, die in den randomisierten Studien alsIEF < 14 pro Woche definiert war, wurdenicht belegt. Bei diesen Frauen könnteDulovesic keinen über den mit herkömmlichen Verhaltensänderungen hinausgehenden Nutzen bewirken.

Lebensqualität: Die mit dem Fragebogen zur Lebensqualität bei Belastungsinkontinenz (engl. Incontinence Quality of Life (I-QOL)) ermittelte Bewertung wurde bei denmit Duloxetin behandelten Patientinnen imVergleich zu den mit Placebo behandeltenPatientinnen signifikant verbessert (9,2 vs.5,9 Verbesserungspunkte, p < 0,001). Signifikant mehr Frauen unter Duloxetin- alsunter Placebo-Behandlung schätzten ihreBelastungsinkontinenz-Symptomatik alsverbessert ein, wenn eine allgemeine Beurteilungsskala (engl. Patient Global Impro-vement scale -PGI scale) verwendet wurde(64,6 % vs. 50,1 %, p < 0,001).

Dulovesic und vorangegangene Inkontinenzoperationen: Es gibt begrenzte Hinweise darauf, dass der klinische Nutzen vonDuloxetin für Patientinnen, bei denen zuvorein chirurgischer Eingriff stattgefunden hatte, nicht vermindert ist.

Dulovesic und Beckenbodentraining: In einer 12-wöchigen, verblindeten, randomi-sierten, kontrollierten Studie zeigte Duloxe-tin eine größere Reduktion der IEF im Vergleich zu Placebo oder zu Beckenbodentraining alleine. Die kombinierte Behandlung (Duloxetin und Beckenbodentraining) zeigte eine größere Verbesserung bezüglichder Verwendung von Inkontinenzeinlagenund der Lebensqualität bei Belastungsinkontinenz im Vergleich zu Duloxetin oderBeckenbodentraining alleine.

Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hatfür das Referenzarzneimittel, das Duloxetinenthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen inder Behandlung von Belas-tungs(harn)inkontinenz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantio-mer angewendet. Duloxetin wird durch Oxidation (CYP1A2 und polymorphesCYP2D6) mit anschließender Konjugationumfangreich metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große interindividuelle Variabilität (allgemein 50-60%), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metaboli-sierungsstatus.

Dulovesic 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

Resorption: Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wirddie maximale Konzentration C_max erreicht.Die absolute orale Bioverfügbarkeit vonDuloxetin liegt zwischen 32 % und 80 %(im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme verzögert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmaß der Resorption (etwa 11 %). DieseÄnderungen haben keine klinische Bedeutung.

Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden.Duloxetin bindet sowohl an Albumin alsauch an alpha-1 saures Glykoprotein. DieProteinbindung wird nicht durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt.

Biotransformation: Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metabolite werdenhauptsächlich über den Urin ausgeschieden.CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beidedie Entstehung der zwei Hauptmetabolite,das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das SulfatKonjugatdes5-Hydroxy-6-

methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metabolite des Duloxetins als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetikvon Duloxetin bei Patienten mit geringemCYP2D6-Metabolismus wurde nicht speziell untersucht. Eine begrenzte Anzahl anDaten lässt vermuten, dass der Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher ist.

Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe von Duloxetin bewegtsich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosislag die Plasma-Clearance von Duloxetinzwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und261 l/h (im Mittel 101 l/h).

Besondere Patientengruppen Geschlecht: Zwischen Männern und Frauenwurden pharmakokinetische Unterschiedefestgestellt (die Plasma-Clearance war beiFrauen näherungsweise 50 % niedriger).Aufgrund der Überlappung der Clearance-Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen Unterschiedekeine Empfehlung zur Verwendung einergeringeren Dosis bei Frauen.

Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (>65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älterenFrauen ist die AUC ca. 25 % größer und die

Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungennicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Grundsätzlich wird empfohlen, älterePatienten mit Vorsicht zu behandeln (sieheAbschnitt 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse

pflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten eine 2-fach höhere C_max und AUC von Duloxetin verglichenmit gesunden Probanden. Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin bei Patienten mitleichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt.

Leberfunktionseinschränkung: Mittel

schwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinflussten die Pharmakokinetik von Duloxetin. Verglichen mit gesunden Probanden war bei Patienten mitmittelschwerer Lebererkrankung die Plas-ma-Clearance von Duloxetin 79 % niedriger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mallänger und die AUC 3,7-mal größer. DiePharmakokinetik von Duloxetin und seinenMetaboliten bei Patienten mit leichter oderschwerer Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6stillenden Müttern, die mindestens 12 Wochen postpartum waren, untersucht. Dulo-xetin wurde in der Muttermilch nachgewiesen, wobei die Gleichgewichtskonzentration (Steady State) in der Muttermilch einemViertel der Plasmakonzentration entsprach.Bei einer Dosierung von 40 mg zweimaltäglich gehen ca. 7^g/Tag Duloxetin in dieMuttermilch über. Stillen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe-tin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Duloxetin zeigte in Standard-Testreihen keine genotoxische Wirkung und bei Rattenkeine Karzinogenität. In einer Karzinogeni-tätsstudie an Ratten wurden in der Lebermehrkernige Zellen bei Abwesenheit anderer histopathologischer Veränderungen beobachtet. Der zugrunde liegende Mechanismus und die klinische Relevanz sind unbekannt.

Bei weiblichen Mäusen, die über 2 Jahre eine Hochdosistherapie von Duloxetin (144mg/kg/d) erhielten, traten vermehrt hepatozelluläre Adenome und Karzinome auf;aber es wird angenommen, dass diese sekundär als Folge einer Leberenzyminduktion entstanden sind. Die klinische Relevanzdieser Daten aus Untersuchungen an Mäusen für den Menschen ist unbekannt. Weibliche Ratten, die Duloxetin vor und während der Befruchtung sowie in derFrühphase der Trächtigkeit erhielten, zeigten bei einer systemischen Exposition, dieschätzungsweise bis zum Maximum derklinischen Exposition (AUC) reichte eineverminderte maternale Nahrungsaufnahmeund ein geringeres Körpergewicht, eine Unterbrechung des Estrogenzyklus, eine Senkung der Lebendgeburtrate sowie der Überlebensrate der Nachkommen und eineWachstumsretardierung der Nachkommen.In einer Embryotoxizitätsstudie an Kaninchen wurde bei systemischer Expositionunterhalb der maximalen klinischen Exposition eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären und skeletalen Missbildungen beobachtet. In anderen Studien mit höherenDosen eines anderen Salzes von Duloxetinwurden keine Missbildungen beobachtet. Ineiner prä-/postnatalen Toxizitätsstudie anRatten induzierte Duloxetin Verhaltensanormalitäten bei den Nachkommennach systemischer Exposition unterhalb dermaximalen klinischen Exposition (AUC).

Studien an jungen Ratten zeigten einen vorübergehenden Effekt auf das neurologische Verhalten, sowie eine signifikante Abnahme des Köpergewichtes und derNahrungsaufnahme; Leberenzyminduktionund hepatozelluläre Vakuolisierung bei 45mg/kg/Tag. Das allgemeine Toxizitätsprofilvon Duloxetin bei jungen Ratten war ähnlich dem von erwachsenen Ratten. Es wurde ein No-adverse-effect-level (NOAEL)von 20mg/kg/Tag ermittelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke)

Hypromellose

Sucrose

Hypromellosephthalat

Talkum

Triethylcitrat

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Indigocarmin (E 132)

Eisen(II[)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

(nur in Dulovesic 40 mg)

Eisen(III)-oxid (E 172) (nur in Dulovesic 40 mg)

Drucktinte

Schellack

Eisen(II,m)-oxid (E 172)

Propylenglycol

konzentrierte Ammoniak-Lösung Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Dulovesic 20 mg/- 40 mg magensaftresistente Hartkapseln

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdie Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen

(OPA/Al/[HDPE/PE+CaO/HDPE] // Al/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 und100 magensaftresistente Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdie Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 527472 CuxhavenTel.: (04721) 606 0Fax: (04721) 606 333E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUN GSNUMMER(N)

93308.00. 00

93309.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

29. Januar 2015

10. STAND DER INFORMATION

05.2016

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

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